近日，深圳大学医学部生物医学工程学院董海峰教授团队与麦克马斯特大学Yingfu Li教授合作，在国际知名学术期刊Journal of the American Chemical Society（中科院JCR一区，TOP期刊）上发表了题为“Translating a miRNA Signal into Physical Immunomodulation via Programmed DNA Network Assembly on Mitochondria”的研究论文。

医学部副研究员向琴为第一作者，董海峰教授和Yingfu Li教授为通讯作者，深圳大学为第一完成单位。

▲ 论文发表在国际知名学术期刊Journal of the American Chemical Society

cGAS-STING通路在人体抗肿瘤免疫系统中发挥重要的调节作用，能够识别胞质内异常出现的双链DNA（dsDNA）信号并激活下游免疫应答。然而，STING通路在正常组织中广泛表达，传统外源性激动剂因缺乏肿瘤特异性，系统性给药常伴随严重的非特异性毒副作用（如细胞因子风暴）。因此，构建由肿瘤特异性分子触发、与内源性免疫信号相偶联的精准调控策略，已成为肿瘤免疫治疗领域的前沿方向。

本研究开发了一种兼具生物标志物门控与肿瘤线粒体精准物理损伤的可编程DNA纳米器件（HDN-CHA-TPP）。该器件集成了三个功能模块：

• 提供结构支撑的六面体DNA骨架（HDN）

• 响应miR-21信号的催化发夹组装（CHA）回路

• 介导线粒体定位的三苯基膦（TPP）模块

▲ 本研究开发了一种兼具生物标志物门控与肿瘤线粒体精准物理损伤的可编程DNA纳米器件（HDN-CHA-TPP）

在非靶标环境中，该系统保持免疫“静默”；进入肿瘤细胞后，高表达的miR-21触发集成的CHA回路，在实现信号级联放大的同时，驱动DNA网络在线粒体表面发生原位组装。这种由结构组装诱导的靶向应激会导致线粒体膜损伤与通透性改变，诱导肿瘤细胞释放内源性线粒体DNA（mtDNA）。作为高效的内源性激动剂，mtDNA进而激活cGAS-STING通路，引发强有力的抗肿瘤免疫反应。实验结果表明，该策略实现了“诊疗一体化”：既能通过信号放大实现肿瘤标志物的高灵敏成像，又能通过重塑局部免疫环境有效抑制体内肿瘤生长。

该工作克服了传统外源性激动剂的局限，展示了由肿瘤特异性miRNA分子信号触发结构组装以介导免疫调节的新机制，为基于内源性信号的精准免疫调控提供了研究思路，也展现了动态核酸材料在精准医学中的应用潜力。

本研究得到了国家自然科学基金、深圳市医学研究专项资金和深圳市纳米生物传感技术重点实验室等项目的资助。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.5c22138