近日，深圳大学医学部生物医学工程学院林静特聘教授团队在国际顶级学术期刊Advanced Science（影响因子14.3，中科院一区，TOP期刊）上发表了题为“Self-Boosting Programmable Release of Multiple Therapeutic Agents by Activatable Heterodimeric Prodrug-Enzyme Assembly for Antitumor Therapy”的研究论文。医学部博士后江珊珊和Bhaskar Gurram为共同第一作者，林静教授为通讯作者，深圳大学为第一完成单位。该团队所在的生物医学工程学科属于广东省优势重点学科。

内源性刺激反应性前药因其病变特异性和降低全身毒性而被广泛用于抗肿瘤治疗。然而，在肿瘤微环境（TME）中，活性氧（ROS）作为内源性刺激物，其含量有限，难以实现预期的药物释放。葡萄糖氧化酶（GOx）诱导的饥饿疗法在癌症治疗中展现出巨大的潜力，GOx通过特异性催化葡萄糖氧化，产生大量过氧化氢（H2O2），可提高ROS激活前药的释放效率。然而，该过程中氧气（O2）的消耗会加剧肿瘤缺氧，削弱了O2依赖型抗肿瘤药物如Ⅱ型光敏剂（PSs）的疗效。相比之下，Ⅰ型PSs对O2的依赖性较低，即使在低O2水平下，也能发挥疗效。因此，将GOx与非O2依赖的ROS激活前药联合使用，可促进药物高效释放，实现饥饿与其他治疗协同的抗肿瘤作用。

该研究开发了一种由ROS激活的异二聚体前药负载酶组装体，用于自增强程序化释放多种治疗剂，实现高效地抗肿瘤治疗。异二聚体前药NBS-TK-PTX（即NTP）由Ⅰ型PSs （NBS）、紫杉醇（PTX）和ROS响应型硫酮（TK）连接键组成。NTP与GOx有较强的亲和力，通过疏水相互作用形成NTP@GOx组装体。值得注意的是，NTP@GOx中GOx的酶活性被NTP抑制。自增强程序化释放治疗剂过程通过以下步骤实现：首先，NTP@GOx在酸性TME中部分解离，释放出一小部分NTP和GOx，并恢复GOx的酶活性；其次，GOx触发的pH降低进一步促进NTP@GOx的解离，加速了NTP和GOx的大量释放；最后，前药NTP的TK连接键被GOx催化产生的H2O2切断，加速NBS和PTX的释放。在荧光和光声双模态成像引导下，NTP@GOx组装体展现出GOx介导的饥饿治疗、PTX诱导的化疗和基于NBS的Ⅰ型光动力治疗的协同抗肿瘤疗效。

该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、深圳市科技计划基础研究、中国博士后科学基金等项目的支持。

原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202409960